LSD lần đầu tiên được tổng hợp bởi nhà hóa học người Thụy Sĩ Albert Hofmann vào năm 1938 từ axit lysergic sử dụng nấm ngũ cốc trong nỗ lực phát triển một loại thuốc giảm đau mới. Hofmann phát hiện ra tác dụng khét tiếng của nó sau khi ông vô tình hấp thụ một lượng tương đối lớn qua da. Sau đó, LSD đã thu hút sự quan tâm đặc biệt đối với tâm thần học vào những năm 1950 và đầu những năm 1960, với việc Sandoz phân phối nó cho các nhà nghiên cứu nhằm tìm cách sử dụng trên thị trường.
Liệu pháp tâm lý hỗ trợ LSD đã được các bác sĩ tâm thần thực hiện vào những năm 1950 và 1960 với kết quả đầy hứa hẹn trong việc điều trị các tình trạng như nghiện rượu. LSD và các chất gây ảo giác khác tiếp tục trở thành đồng nghĩa với phong trào phản văn hóa dẫn đến việc LSD bị coi là mối đe dọa đối với chính quyền Hoa Kỳ, và sau đó nó được chỉ định là chất thuộc Danh mục I vào năm 1968.
